Arava 80

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Materiales educativos de riesgo de minimización para ayudar a reducir el riesgo asociado con el uso de este medicamento. 4.1 Indicaciones terapéuticas La leflunomida está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa como un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD), la artritis psoriásica activa. El tratamiento reciente o concomitante con FARMEs hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato) puede dar lugar a un aumento del riesgo de reacciones adversas graves, por lo tanto, el inicio del tratamiento con leflunomida debe considerarse en función del balance beneficio / riesgo. Por otra parte, sustituir la leflunomida por otro DMARD sin seguir el procedimiento de lavado (ver sección 4.4), puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves incluso durante un largo tiempo después del cambio. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por especialistas con experiencia en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica. La alanina aminotransferasa (ALT) o transferasa piruvato glutamato sérico (SGPT) y un recuento completo de células sanguíneas, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos y un recuento de plaquetas, deben determinarse simultáneamente y con la misma frecuencia: antes de la iniciación de la leflunomida, cada dos semanas durante los primeros seis meses de tratamiento, y cada 8 semanas (ver sección 4.4). En la artritis reumatoide: la terapia con leflunomida se inicia normalmente con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días. La omisión de la dosis de carga puede disminuir el riesgo de eventos adversos (ver sección 5.1). La dosis de mantenimiento recomendada es de 10 mg de leflunomida a 20 mg una vez al día dependiendo de la gravedad (actividad) de la enfermedad. En la artritis psoriásica: la terapia con leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg de leflunomida una vez al día (ver sección 5.1). El efecto terapéutico normalmente empieza después de 4 a 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 a 6 meses. No hay ningún ajuste de la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de más de 65 años de edad. Arava no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años desde la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ) no han sido establecidas (ver secciones 5.1 y 5.2). Método de comprimidos de Arava administración son para uso oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con suficiente líquido. El grado de absorción leflunomida no se ve afectada si se toma con alimentos. Hipersensibilidad (especialmente anterior síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme) al principio activo, al director de la teriflunomida metabolito activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Los pacientes con deterioro de la función hepática. Los pacientes con estados de inmunodeficiencia grave, por ejemplo, SIDA. Los pacientes con deterioro de la función significativa de la médula ósea o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia debido a causas distintas de la artritis reumatoide o psoriásica. Los pacientes con infecciones graves (ver sección 4.4). Los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, debido suficiente experiencia clínica está disponible en este grupo de pacientes. Los pacientes con hipoproteinemia grave, por ejemplo, en el síndrome nefrótico. Las mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con leflunomida y después, siempre y cuando los niveles plasmáticos del metabolito activo son superiores a 0,02 mg / L (ver sección 4.6). Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida. mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La administración concomitante de FARME hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato) no es aconsejable. El metabolito activo de la leflunomida, A771726, tiene una larga vida media, por lo general de 1 a 4 semanas. Pueden producirse graves efectos capaces (por ejemplo hepatotoxicidad, toxicidad hematológica o reacciones alérgicas, ver más abajo), incluso si el tratamiento con leflunomida se ha detenido. Por lo tanto, cuando se producen tales toxicidades o si por cualquier otra razón A771726 debe ser limpiado rápidamente del cuerpo, el procedimiento de lavado tiene que ser seguido. El procedimiento se puede repetir según sea clínicamente necesario. Para los procedimientos de lavado y otras medidas recomendadas en caso de embarazo deseado o no deseado, ver sección 4.6. casos de lesiones hepáticas graves, incluyendo casos con desenlace fatal, han sido reportados durante el tratamiento con leflunomida. La mayor parte de los casos se produjeron durante los primeros 6 meses de tratamiento. El tratamiento conjunto con otros medicamentos hepatotóxicos, fue frecuente. Se considera esencial que las recomendaciones de monitorización se cumplan estrictamente. ALT (SGPT) deben medirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida en la misma frecuencia que el hemograma completo (cada dos semanas) durante los primeros seis meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces. Para elevaciones de ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior de la reducción de la normalidad, la dosis de 20 mg a 10 se puede considerar mg y monitoreo debe realizarse semanalmente. Si ALT (SGPT) elevaciones de más de 2 veces el límite superior de lo normal o si persisten las elevaciones de ALT de más de 3 veces los procedimientos del límite superior de normalidad están presentes, se deberá interrumpir la leflunomida y el lavado del iniciaron. Se recomienda que el seguimiento de las enzimas hepáticas se mantiene después de suspender el tratamiento, hasta que los niveles de enzimas hepáticas se han normalizado. Debido a un potencial de efectos hepatotóxicos aditivos, se recomienda que el consumo de alcohol evitarse durante el tratamiento con leflunomida. Dado que el metabolito activo de la leflunomida, el A771726, proteínas es elevada y se elimina vía metabolismo hepático y secreción biliar, se espera que los niveles plasmáticos de A771726 ser aumentado en pacientes con hipoproteinemia. Arava está contraindicado en pacientes con hipoproteinemia grave o afectación grave de la función hepática (ver sección 4.3). Junto con ALT, un recuento completo de células sanguíneas, incluyendo diferencial de glóbulos blancos y las plaquetas, se debe realizar antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y cada 8 semanas a partir de entonces. En los pacientes con anemia preexistente, leucopenia y / o trombocitopenia, así como en pacientes con la función de la médula ósea deteriorada o que están en riesgo de supresión de la médula ósea, se aumenta el riesgo de trastornos hematológicos. Si se presentan estos efectos, un periodo de lavado (ver más abajo) para reducir los niveles plasmáticos de A771726 debe ser considerado. En caso de reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, Arava y cualquier tratamiento concomitante mielosupresor debe ser descontinuado y un procedimiento de lavado de leflunomida iniciados. Combinaciones con otros tratamientos El empleo de la leflunomida con los antipalúdicos utilizados en las enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), intramuscular u oro oral, la D-penicilamina, azatioprina y otros agentes inmunosupresores incluyendo factor de necrosis tumoral alfa-Inhibidores no se ha estudiado adecuadamente hasta ahora en los ensayos aleatorios (con la excepción del metotrexato, ver sección 4.5). El riesgo asociado con la terapia de combinación, sobre todo en el tratamiento a largo plazo, es desconocido. Dado que este tipo de tratamiento puede dar lugar a toxicidad aditiva o incluso sinérgico (por ejemplo: hepato o toxicidad hematológica), la combinación con otro DMARD (por ejemplo metotrexato) no es aconsejable. No se recomienda la administración conjunta de teriflunomida con leflunomida, como la leflunomida es el compuesto original de teriflunomida. El cambio a otros tratamientos Como leflunomida tiene una larga persistencia en el cuerpo, cualquier cambio a otro DMARD (por ejemplo metotrexato) sin realizar el procedimiento de lavado (ver más adelante) podría incrementar la posibilidad de riesgos adicionales, incluso durante un largo tiempo después del cambio (es decir, cinética interacción, toxicidad en los órganos). Del mismo modo, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo metotrexato) puede causar un aumento de los efectos secundarios, por lo tanto, el inicio del tratamiento con leflunomida debe considerarse en función del balance beneficio / riesgo y se recomienda una vigilancia más estrecha en la fase inicial tras el cambio. En caso de estomatitis ulcerativa, la administración de leflunomida debe interrumpirse. Muy raros casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica y Reacción de Drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) han sido reportados en pacientes tratados con leflunomida. Tan pronto como se observan en la piel y / o mucosas reacciones que susciten la sospecha de tales efectos adversos, Arava y cualquier otro tratamiento, posiblemente asociado deben suspenderse, y un procedimiento de lavado de leflunomida iniciaron inmediatamente. Un lavado completo es esencial en tales casos. En tales casos la reexposición a leflunomida está contraindicada (ver sección 4.3). La psoriasis pustulosa y el empeoramiento de la psoriasis se han reportado después del uso de leflunomida. la retirada del tratamiento puede considerarse teniendo en cuenta los pacientes de la enfermedad y la historia pasada. Se sabe que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras - como leflunomida - pueden producir que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Las infecciones pueden ser más graves en la naturaleza y pueden, por lo tanto, requieren tratamiento precoz y enérgico. En el caso de que, las infecciones no controladas graves se producen, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida y administrar un procedimiento de lavado como se describe a continuación. raros casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) han sido reportados en pacientes tratados con leflunomida entre otros inmunosupresores. Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes deben ser evaluados para tuberculosis activa o inactiva (), según las recomendaciones locales. Esto puede incluir el historial médico, el posible contacto previo con la enfermedad, y / o detección apropiado, tal como cáncer de pulmón de rayos X, prueba de la tuberculina y / o ensayo de liberación de interferón gamma, según sea el caso. Se recuerda a los riesgos de resultados de la prueba cutánea de la tuberculina falsos negativos, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos. Los pacientes con antecedentes de tuberculosis deben ser monitorizados cuidadosamente debido a la posibilidad de reactivación de la infección. La enfermedad pulmonar intersticial, así como los raros casos de hipertensión pulmonar se han reportado durante el tratamiento con leflunomida (ver sección 4.8). El riesgo de que se produzcan se puede aumentar en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente fatal, que puede aparecer de forma aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares, como tos y disnea pueden ser una razón para interrumpir el tratamiento y para realizar investigación, según el caso. Los casos de neuropatía periférica se han reportado en pacientes que reciben Arava. La mayoría de los pacientes mejoraron después de la interrupción de Arava. Sin embargo, había una amplia variabilidad en el resultado final, es decir, en algunos pacientes, la neuropatía resuelto y algunos pacientes tenían síntomas persistentes. La edad mayor de 60 años, los medicamentos concomitantes neurotóxicos, y la diabetes pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Si un paciente que toma Arava desarrolla una neuropatía periférica, considerar el suspender el tratamiento con Arava y la realización de los procesos de eliminación (ver sección 4.4). Colitis, incluyendo la colitis microscópica se ha informado en pacientes tratados con leflunomida. En pacientes en tratamiento con leflunomida que presentan diarrea crónica procedimientos de diagnóstico apropiados inexplicables se debe realizar. La presión sanguínea debe comprobarse antes de comenzar el tratamiento con leflunomida y posteriormente de forma periódica. Procreación (recomendaciones para los hombres) pacientes masculinos deben ser conscientes de la posible toxicidad fetal mediada por el varón. anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con leflunomida debe garantizarse. No hay datos específicos sobre el riesgo de toxicidad fetal mediada por el varón. Sin embargo, estudios en animales para evaluar este posible riesgo no se han realizado. Para reducir al mínimo cualquier posible riesgo, los hombres que desean descendencia, deben considerar el suspender el uso de leflunomida y tomar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días o 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día durante 11 días. En cualquier caso se mide entonces la concentración plasmática de A771726 por primera vez. A partir de entonces, la concentración plasmática de A771726 se debe determinar de nuevo después de un intervalo de al menos 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg / l, y después de un período de espera de al menos 3 meses, el riesgo de toxicidad fetal es muy bajo. 8 g de colestiramina se administra 3 veces al día. Alternativamente, se administra 50 g de carbón activo en polvo 4 veces al día. Duración de un lavado completo es por lo general 11 días. La duración puede ser modificado en función de las variables clínicas o de laboratorio. Arava contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa Lapp no ​​deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de estudios de interacción Las interacciones se han realizado sólo en adultos. El aumento de los efectos secundarios pueden ocurrir en caso de uso reciente o concomitante de medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos o cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por dichos medicamentos sin un período de lavado (ver también las pautas relativas a la combinación con otros tratamientos, sección 4.4). Por lo tanto, un control más estricto de las enzimas hepáticas y los parámetros hematológicos se recomienda en la fase inicial tras el cambio. En un estudio pequeño (n30) con la co-administración de leflunomida (10 a 20 mg por día) con metotrexato (10 a 25 mg por semana) una elevación de 2 a 3 veces mayor en las enzimas del hígado se observó en 5 de 30 pacientes. Todas las elevaciones se resolvieron, 2 con la continuación de ambos fármacos y 3 tras la interrupción del tratamiento con leflunomida. Un aumento de más de 3 veces se ha visto en otros 5 pacientes. Todas las elevaciones se resolvieron, 2 con la continuación de ambos fármacos y 3 tras la suspensión del tratamiento con leflunomida. En pacientes con artritis reumatoide, se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética entre la leflunomida (10 a 20 mg por día) y metotrexato (10 a 25 mg por semana). están disponibles en la eficacia y la seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento de leflunomida datos clínicos. es, sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas. La larga vida media de la leflunomida debe considerarse cuando se piense en la administración de una vacuna viva atenuada después de suspender Arava. La warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos Ha habido informes de casos de aumento del tiempo de protrombina, cuando leflunomida y la warfarina se administraron conjuntamente. Una interacción farmacodinámica con warfarina se observó con A771726 en un estudio de farmacología clínica (ver abajo). Por lo tanto, se administran juntos al administrar warfarina u otro anticoagulante cumarina es, se recomienda la estrecha relación normalizada internacional (INR) de seguimiento y vigilancia. Si el paciente ya está recibiendo tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y / o corticosteroides, éstos pueden continuar después del comienzo de la leflunomida. Efecto de otros medicamentos sobre la leflunomida: colestiramina o carbón activado Se recomienda que los pacientes que recibieron leflunomida no son tratados con colestiramina o activado en polvo de carbón ya que se produciría un descenso rápido y significativo en la concentración plasmática de A771726 (el metabolito activo de la leflunomida ver también la sección 5 ) concentración. El mecanismo se cree que es por la interrupción del ciclo enterohepático y / o diálisis gastrointestinal del A771726. inhibidores del citocromo P450 e inductores En los estudios de inhibición in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 y 3A4 están implicados en el metabolismo de leflunomida. Un estudio de interacción in vivo con leflunomida y cimetidina (no específica débil del citocromo P450 (CYP) inhibidor) ha demostrado una falta de un impacto significativo en la exposición A771726. Después de la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) niveles máximos de A771726 se incrementaron en aproximadamente 40, mientras que el AUC no varió significativamente. El mecanismo de este efecto no está claro. Efecto de la leflunomida sobre otros medicamentos: En un estudio en el que se le dio la leflunomida en forma concomitante con un anticonceptivo oral trifásico que contenía 30 g de etinilestradiol con voluntarias sanas, no hubo una reducción en la eficacia anticonceptiva de la píldora y la farmacocinética del A771726 se encontraban dentro de los niveles previstos . Una interacción farmacocinética con los anticonceptivos orales se observó con A771726 (véase más adelante). Se llevaron a cabo los siguientes estudios de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con A771726 (principal metabolito activo de la leflunomida). interacciones como similares entre fármacos no pueden ser excluidas de la leflunomida en las dosis recomendadas, los siguientes resultados y recomendaciones del estudio deben ser considerados en pacientes tratados con leflunomida: Efecto sobre la repaglinida (sustrato de CYP2C8) Hubo un aumento en el promedio de repaglinida Cmax y AUC (1,7 - y 2,4 veces, respectivamente), después de dosis repetidas de A771726, lo que sugiere que A771726 es un inhibidor de CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, el seguimiento de los pacientes con el uso concomitante de medicamentos metabolizados por CYP2C8, como la repaglinida, paclitaxel, rosiglitazona o pioglitazona, se recomienda, ya que pueden tener un riesgo más alto. Efecto de la cafeína (sustrato de CYP1A2) repetida de dosis de A771726 disminución media de C max y AUC de cafeína (sustrato de CYP1A2) por 18 y 55, respectivamente, lo que sugiere que puede haber un A771726 débil inductor de CYP1A2 in vivo. Por lo tanto, los fármacos metabolizados por el CYP1A2 (tales como la duloxetina, alosetrón, teofilina y tizanidina) deben usarse con precaución durante el tratamiento, ya que podría conducir a la reducción de la eficacia de estos productos. Efecto sobre el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) Sustratos Hubo un aumento en la media de cefaclor Cmax y AUC (1.43- y 1,54 veces, respectivamente), después de dosis repetidas de A771726, A771726 lo que sugiere que es un inhibidor de la OAT3 in vivo. Por lo tanto, cuando se coadministra con sustratos de OAT3, tales como cefaclor, bencilpenicilina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina, se recomienda precaución. Efecto sobre el BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) y / o polipéptido transportador de aniones orgánicos B1 y B3 (OATP1B1 / B3) Sustratos Hubo un aumento en el promedio de rosuvastatina Cmax y AUC (2.65- y 2,51 veces, respectivamente), después de dosis repetidas de A771726. Sin embargo, no hubo un impacto aparente de este aumento en la exposición de rosuvastatina de plasma en la actividad de la reductasa de la HMG-CoA. Si se usan juntos, la dosis de rosuvastatina no debe exceder de 10 mg una vez al día. Para otros sustratos de BCRP (por ejemplo, metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) y los inhibidores de la reductasa de la familia OATP especialmente HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) la administración concomitante debe también llevarse a cabo con precaución. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas de una exposición excesiva a los medicamentos y la reducción de la dosis de estos medicamentos deben ser considerados. Efecto sobre el anticonceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel) Hubo un aumento en el promedio de etinilestradiol Cmax y AUC 0-24 (1.58- y 1,54 veces, respectivamente) y levonorgestrel Cmáx y AUC 0-24 (1.33- y 1,41 veces, respectivamente) después de dosis repetidas de A771726. Si bien no se espera que esta interacción con un impacto negativo en la eficacia de los anticonceptivos orales, se debe considerar el tipo de tratamiento anticonceptivo oral. Efecto sobre la warfarina (sustrato de CYP2C9) repetida de dosis de A771726 no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de S-warfarina, lo que indica que A771726 no es un inhibidor o un inductor del CYP2C9. Sin embargo, se observó una disminución del 25 en el pico internacional razón normalizada (INR) cuando A771726 se administró conjuntamente con warfarina en comparación con warfarina sola. Por lo tanto, cuando se administró-co warfarina, se recomienda cerca INR seguimiento y monitoreo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia El metabolito activo de la leflunomida, A771726 se sospecha que causa defectos de nacimiento graves si se administra durante el embarazo. Arava está contraindicado en el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 2 años después del tratamiento (ver más abajo). El paciente debe ser informado de que si hay algún retraso en el inicio de la menstruación o cualquier otra razón para sospechar un embarazo, deben avisar al médico inmediatamente para pruebas de embarazo, y si es positivo, el médico y el paciente debe analizar el riesgo para el embarazo. Es posible que rápidamente se reducen los niveles plasmáticos del metabolito activo, mediante el establecimiento de los procesos de eliminación se describe a continuación, en el primer retraso de la menstruación puede disminuir el riesgo para el feto de la leflunomida. En un pequeño estudio prospectivo en mujeres (n64) que se convirtieron en inadvertidamente embarazada mientras toma leflunomida por no más de tres semanas después de la concepción y seguido de un procedimiento de eliminación del fármaco, no se observaron diferencias significativas (p0.13) en la tasa global de gran estructural defectos (5.4) en comparación con cualquiera de los grupos de comparación (4,2 en la enfermedad emparejado n108 grupo y 4,2 en las mujeres embarazadas sanas N78). Para las mujeres que reciben tratamiento con leflunomida y que desean quedar embarazadas, uno de los siguientes procedimientos se recomienda con el fin de comprobar que el feto no está expuesto a concentraciones tóxicas de A771726 (concentración diana por debajo de 0,02 mg / L): se puede esperar que los niveles plasmáticos de A771726 a estar por encima de 0,02 mg / L durante un periodo prolongado. La concentración se puede esperar que disminuya por debajo de 0,02 mg / L sobre 2 años después de suspender el tratamiento con leflunomida. Después de un período de espera de 2 años, la concentración plasmática de A771726 se mide por primera vez. A partir de entonces, la concentración plasmática de A771726 se debe determinar de nuevo después de un intervalo de al menos 14 días. Si ambas concentraciones plasmáticas son inferiores a 0,02 mg / L no riesgo teratogénico es de esperar. Para más información sobre la prueba de la muestra dirigiéndose al titular de la autorización de comercialización o su representante local (ver sección 7). Después de suspender el tratamiento con leflunomida: 8 g de colestiramina se administra 3 veces al día durante un período de 11 días, de forma alternativa, se administra 50 g de carbón activo en polvo, 4 veces al día durante un período de 11 días. Sin embargo, también siguiendo cualquiera de los procedimientos de lavado, la verificación por 2 pruebas separadas con un intervalo de al menos 14 días y un período de espera de un año y medio meses entre la primera aparición de una concentración plasmática por debajo de 0,02 mg / L y se requiere la fertilización. Las mujeres en edad fértil deben ser informados de que se requiere un período de espera de 2 años después de la interrupción del tratamiento antes de que puedan quedar embarazadas. Si se considera poco práctico un período de espera de hasta aproximadamente 2 años con un método anticonceptivo eficaz, institución profiláctico de un procedimiento de lavado puede ser aconsejable. Tanto la colestiramina como el carbón activo en polvo pueden influir en la absorción de estrógenos y progestágenos, que la contracepción con anticonceptivos orales no puede ser garantizada durante el período de lavado con colestiramina o carbón activo en polvo. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos alternativos. Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Las mujeres lactantes deben, por lo tanto, no recibir tratamiento con leflunomida. Los resultados de los estudios de fertilidad en animales han mostrado ningún efecto sobre la fertilidad masculina y femenina, pero no se observaron efectos adversos en los órganos reproductores masculinos en los estudios de toxicidad de dosis repetidas (ver sección 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas En el caso de efectos secundarios tales como mareos capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar, puede verse afectada. En tales casos, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Los efectos adversos más frecuentes con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, dolor de cabeza, mareos, diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlceras bucales), dolor abdominal, aumento de la pérdida de cabello, eczema, erupción (incluyendo erupción maculopapular), prurito, piel seca, tenosinovitis, incremento de CPK, anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia, reacciones alérgicas leves y elevación de los parámetros hepáticos (transaminasas ( especialmente ALT), con menos frecuencia gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina)). Clasificación de frecuencias esperadas: Muy frecuentes (1 / 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Infecciones e infestaciones infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal. Al igual que otros agentes con potencial inmunosupresor, leflunomida puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección 4.4). Por lo tanto, la incidencia global de infecciones puede aumentar (en particular, de la rinitis, bronquitis y neumonía). Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. Quistes y pólipos) El riesgo de malignidad, particularmente en trastornos linfoproliferativos, es mayor con el uso de algunos agentes inmunosupresores. La sangre y del sistema linfático anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), astenia de informes de sospechas de reacciones adversas de informes sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través Amarillo Esquema Tarjeta en: www. mhra. gov. uk/yellowcard comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de HPRA Farmacovigilancia, Earlsfort Terrace, IRL - Dublín 2 Tel: 353 1 6764971 Fax: 353 1 6762517. Sitio web: www. hpra. ie E-mail: medsafetyhpra. ie Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes que toman Arava a dosis diarias de hasta cinco veces la dosis diaria recomendada, y los informes de sobredosis aguda en adultos y niños. No hubo eventos adversos informados en la mayoría de los informes de casos de sobredosis. Los eventos adversos consistentes con el perfil de seguridad de leflunomida fueron: dolor abdominal, náuseas, diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción cutánea. En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda colestiramina o carbón para acelerar la eliminación. Colestiramina administra por vía oral a una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas a tres voluntarios sanos disminución de los niveles plasmáticos de A771726 en aproximadamente 40 en 24 horas y por 49 a 65 en 48 horas. La administración de carbón activo (polvo en suspensión) por vía oral o por sonda nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas) se ha demostrado reducir las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 por 37 en 24 horas y de 48 en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se pueden repetir si es clínicamente necesario. Estudios realizados tanto con hemodiálisis como con DPAC (diálisis peritoneal ambulatoria crónica) indican que A771726, el metabolito primario de leflunomida, no es dializable. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA13. Leflunomida es un agente antirreumático modificador de la enfermedad, con propiedades antiproliferativas. La leflunomida es eficaz en modelos animales de artritis y de otras enfermedades autoinmunes y el trasplante, principalmente si se administra durante la fase de sensibilización. Posee efectos inmunomoduladores / inmunosupresores, actúa como un agente antiproliferativo y propiedades anti-inflamatorias. Leflunomida exhibe las mejores efectos protectores en modelos animales de enfermedades autoinmunes cuando se administra en la fase temprana de la progresión de la enfermedad. En vivo . es rápida y casi completamente metabolizado a A771726, que es activa in vitro. y se presume que es responsable del efecto terapéutico. Mecanismo de acción El A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe la enzima humana dihydroorotato deshidrogenasa (DHODH) y actividad antiproliferativa. Eficacia clínica y seguridad La eficacia de Arava en el tratamiento de la artritis reumatoide se demostró en 4 ensayos clínicos controlados (1 en la fase II y 3 en fase III). El ensayo de fase II, YU203, asignó al azar a 402 sujetos con artritis reumatoide activa con el placebo (n102), leflunomida 5 mg (n95), 10 mg (n101) o 25 mg / día (n104). La duración del tratamiento fue de 6 meses. Todos los pacientes tratados con leflunomida en la fase III de ensayos recibieron una dosis inicial de 100 mg durante 3 días. Estudio aleatorizado MN301 358 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg / día (n133), sulfasalazina 2 g / día (n133), o placebo (N92). La duración del tratamiento fue de 6 meses. Estudio MN303 fue un 6 meses de continuación del MN301 ciego y opcional sin el brazo de placebo, lo que resulta en una comparación de 12 meses de leflunomida y sulfasalazina. Estudio aleatorizado MN302 999 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg / día (N501) o metotrexato en 7,5 mg / semana aumentar a 15 mg / semana (n498). un suplemento fólico fue opcional y sólo se utiliza en 10 de los pacientes. La duración del tratamiento fue de 12 meses. Estudio aleatorizado US301 482 sujetos con artritis reumatoide activa para recibir 20 mg / día (N182), metotrexato 7,5 mg / semana aumentar a 15 mg / semana (N182), o placebo (n118). Todos los pacientes recibieron ácido fólico 1 mg bid. La duración del tratamiento fue de 12 meses. La leflunomida a una dosis diaria de al menos 10 mg (10 a 25 mg en YU203, 20 mg en los ensayos MN301 y US301) fue estadística y significativamente superior al placebo en la reducción de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en los 3 ensayos controlados con placebo. La ACR (American College of Rheumatology) las tasas de respuesta en el estudio YU203 fueron 27,7 para el placebo, el 31,9 por 5 mg, 50,5 mg de 10 y 54.5 de 25 mg / día. En los ensayos de fase III, las tasas de respuesta ACR para leflunomida 20 mg / día frente a placebo fueron 54,6 frente a 28,6 (MN301 estudio), y 49,4 frente a 26,3 (US301 estudio).Después de 12 meses de tratamiento activo, las tasas de respuesta ACR en los pacientes tratados con leflunomida fueron 52,3 (estudios MN301 / 303), 50,5 (MN302 estudio) y 49.4 (US301 estudio), en comparación con 53,8 (estudios MN301 / 303) en pacientes con sulfasalazina, 64,8 (MN302 estudio) y 43,9 (US301 estudio) en pacientes que recibieron metotrexato. En el estudio MN302 la leflunomida fue significativamente menos eficaz que el metotrexato. Sin embargo, en US301 estudio no se observaron diferencias significativas entre leflunomida y metotrexato en los parámetros de eficacia primarios. No se observó ninguna diferencia entre leflunomida y sulfasalazina (MN301 estudio). 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes