Cytoxan 51

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Ciclofosfamida: perspectivas clínicas por Kottapurath Kunjumoideen MD Ver la versión PDF de este documento ciclofosfamida (Cytoxan) es un agente alquilante no ciclo celular específica potente relacionada con mostaza de nitrógeno y tiene actividad contra muchos tipos de cánceres 1. Con ifosfamida y trofosfamida, ciclofosfamida pertenece a la familia de oxazophorines 2. la ciclofosfamida se usa en el tratamiento de muchos tipos de cáncer incluyendo 3: el cáncer de mama enfermedad de Non-Hodgkins de la leucemia el cáncer de ovario el cáncer de vejiga linfocítica crónica de mieloma múltiple micosis fungoide leucemia ósea y sarcoma de tejidos blandos tumor de Wilms en el rabdomiosarcoma, neuroblastoma Además de los tratamientos anti-tumorales anteriores, ciclofosfamida tiene otros usos en la práctica clínica. La ciclofosfamida se usa comúnmente en el contexto de trasplante de células madre hematopoyéticas para movilizar las células madre de la médula ósea a la circulación periférica 4. La ciclofosfamida también se utiliza para suprimir el sistema inmune del huésped para prevenir el rechazo de injertos en pacientes que han recibido trasplantes de órganos se utiliza 5. La ciclofosfamida en varias enfermedades autoinmunes incluyendo lupus, artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, y síndrome nefrítico en niños de 6, 7, 8, 9.Description ciclofosfamida para inyección es un polvo blanco que contiene monohidrato de ciclofosfamida, lo que hace que una solución incolora cuando se disuelve. Este medicamento se administra por vía intravenosa. También está disponible como un color 25 mg o 50 mg comprimido blanco para uso oral. Un port-a-cath o línea PICC se utiliza comúnmente para administrar ciclofosfamida intravenosa. Metabolismo y mecanismo de acción en el formulario padre ciclofosfamida está inactivo y tiene que ser metabolizado a formas activas antes de este medicamento puede ejercer sus efectos citotóxicos. El metabolismo de ciclofosfamida se produce principalmente en el hígado, pero también puede ocurrir en otros tejidos, así 10. enzimática desglose de ciclofosfamida por el citocromo P450 resultados en diversos productos con actividad citotóxica 11, 12. El más importante de estos son mostaza fosforamida, y acroleína 13. fosforamida mostaza es responsable de los efectos antitumorales de la ciclofosfamida, mientras que la acroleína es responsable de la toxicidad de la vejiga y también es responsable de causar la cistitis hemorrágica que se ve a menudo con el tratamiento con ciclofosfamida de dosis alta 13. fosforamida mostaza interactúa con la producción de ADN de ADN enlaces cruzados a través de la vinculación de grupos alquilo altamente reactivas 14. mostaza phosphoramide altamente reactivo reacciona con la N7 de residuos de guanina en el ADN para formar un enlace covalente. Mientras tanto, el segundo brazo de la mostaza fosforamida reacciona con un segundo resto guanina de una cadena de ADN adyacente o en la misma cadena para formar entrecruzamientos de ADN inter-e intra-filamento del filamento 15. formación Crosslink hace que el ADN disfuncional mediante la prevención de la replicación y la modulación de la célula ciclo. La célula que alberga este ADN dañado a su vez, someterse a la apoptosis y mueren 16, 17. 18, 19. El metabolismo y el mecanismo de reacciones de hipersensibilidad de acción: La ciclofosfamida puede estar asociada con la hipersensibilidad. Las reacciones graves de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia y la muerte pueden ocurrir durante la administración de ciclofosfamida 20. Los pacientes que han desarrollado reacciones de hipersensibilidad a la ciclofosfamida en el pasado no deben recibir la droga de nuevo. supresión de médula ósea: El tratamiento con ciclofosfamida puede conducir a la supresión de la médula ósea severa e inmunosupresión. Esto puede predisponer al paciente a infecciones graves ya veces fatales infecciones bacterianas, víricas y fúngicas. Los pacientes que están recibiendo ciclofosfamida deben ser estrechamente monitorizados. Algunos pacientes pueden requerir antibacteriana, antiviral y profilaxis antifúngica. Los pacientes con neutropenia significativas según lo definido por el recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1.500 no deben recibir tratamiento con ciclofosfamida. factores de crecimiento de glóbulos blancos, tales como filgrastim o PEG-filgrastim a menudo se administran después del tratamiento con ciclofosfamida para prevenir o reducir la intensidad de la neutropenia. Esto se denomina profilaxis primaria. Si se encuentra paciente a ser tendencia hacia neutropenia, estos pacientes se tratan más eficazmente con Filgrastim en la profilaxis secundaria. El tratamiento con ciclofosfamida puede también resultar en la trombocitopenia y anemia o. Estos pacientes pueden requerir soporte transfusional. Los pacientes con enfermedad metastásica que desarrollan anemia inducida por quimioterapia pueden ser tratados con epoetina alfa para reducir las necesidades de transfusión. Nadir de los recuentos sanguíneos se alcanza generalmente alrededor del día 10-quimioterapia post, después de lo cual los recuentos por lo general comienzan recuperar y normalizar en torno al día-20. En algunos pacientes, especialmente en aquellos que recibieron radioterapia concurrente y fallo de médula ósea quimioterapia ciclofosfamida puede ocurrir, resultando en la citopenia prolongada y el riesgo de infecciones y la necesidad de transfusión. la toxicidad de la vejiga: La ciclofosfamida puede causar toxicidad de la vejiga y esto puede manifestarse de varias maneras, incluyendo, cistitis hemorrágica y las infecciones urinarias. De vez en cuando la cistitis hemorrágica pueden llegar a ser muy severa y prolongada y pueden necesitar una intervención quirúrgica. La acroleína, que es un metabolito de la ciclofosfamida, es responsable de la toxicidad de la vejiga incluyendo cistitis hemorrágica 13. tratamiento con ciclofosfamida en dosis altas se asocia con mayor riesgo de toxicidad de la vejiga. cistitis hemorrágica puede resultar en ulceración, fibrosis y contractura de la vejiga y esto a su vez actúa como un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de vejiga 21. Es muy importante para asegurar que no hay obstrucción urinaria, antes de la administración de ciclofosfamida. Extrema precaución debe utilizarse si se utiliza este fármaco en pacientes con infección urinaria activa. Medidas para reducir la toxicidad de la vejiga incluyen la hidratación agresiva y la vejiga vaciar frecuente durante el tratamiento. Mesna se usa a menudo prevenir la toxicidad grave de la vejiga 22, 23. El tratamiento con ciclofosfamida puede provocar hematuria microscópica y gruesa, que por lo general se producen dentro de las cuarenta y ocho horas después del tratamiento 23. La cardiotoxicidad: El tratamiento con ciclofosfamida puede estar asociado con toxicidad cardiaca significativa y puede dar lugar a miocarditis, pericarditis, taponamiento cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva 24, 25, 26. Las dosis altas de ciclofosfamida pueden resultar en forma aguda de cardiotoxicidad los pocos días de tratamiento 24, 27. La forma aguda de cardiotoxicidad puede durar de uno a seis días. Esto se asocia con alta tasa de mortalidad, sin embargo, si el paciente sobrevive el evento agudo, no hay secuelas finales asociados con esta condición 26. El riesgo de desarrollar cardiotoxicidad puede ser mayor en pacientes de edad avanzada, los pacientes que habían recibido radioterapia previa al mediastino y los pacientes que recibieron la dosis más alta del fármaco. El uso concomitante de otros fármacos cardiotóxicos como doxorrubicina también aumenta el riesgo de toxicidad cardiaca 28. Las complicaciones como arritmias cardíacas, incluyendo prolongación del intervalo QT, fibrilación auricular, aleteo auricular y arritmias ventriculares podría desarrollarse después del tratamiento con ciclofosfamida 29. La precaución extrema se debe utilizar en pacientes que tienen pre-existente enfermedad cardíaca o cualquiera de los factores de riesgo mencionados anteriormente. La toxicidad pulmonar: Ciclofosfamida toxicidad pulmonar inducida es relativamente raro 30. El riesgo de desarrollar toxicidad pulmonar es mayor con el uso concomitante de radioterapia o fármacos que se sabe que causan toxicidad pulmonar. El tratamiento con ciclofosfamida puede dar lugar a diversas formas de toxicidad pulmonar incluyendo neumonía, enfermedad veno-oclusiva pulmonar y la fibrosis pulmonar 31. La toxicidad pulmonar puede conducir a insuficiencia respiratoria. La toxicidad pulmonar puede adoptar una forma aguda de 32 o tardía de inicio 33. toxicidad pulmonar aparición tardía se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad 34. Los pacientes pueden desarrollar toxicidad pulmonar, años después de su exposición a la ciclofosfamida y esto se debe tener en cuenta mientras que después de estos pacientes sobre una base a largo plazo. La enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD): VOD se asocia más comúnmente administración de altas dosis de quimioterapia en el entorno de un trasplante de células madre. VOD se asocia con un alto riesgo de mortalidad y esta es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pacientes que reciben un trasplante alogénico de células madre 35. El uso de un régimen de preparación que consiste en ciclofosfamida ha sido identificado como un importante factor de riesgo para el desarrollo de VOD 36. Este trastorno también se sabe que está asociada con dosis inmunosupresoras crónica a largo plazo de ciclofosfamida también. Preexistentes enfermedad hepática y radiación antes de abdomen son factores de riesgo para el desarrollo de VOD 37. desarrollo de neoplasias secundarias: La ciclofosfamida es carcinógeno y tratamiento usando ciclofosfamida se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cánceres secundarios como los cánceres del tracto urinario, MDS, leucemia aguda, linfoma, cáncer de tiroides, cáncer de piel y sarcoma. Los pacientes que han desarrollado la cistitis hemorrágica tienen un riesgo significativamente alto de desarrollar cáncer de vejiga. El riesgo de desarrollo de tumores malignos es dosis dependía con los pacientes que han recibido dosis más altas que llevan un riesgo más alto 38, 39. La ciclofosfamida provoca daños en el ADN por enlaces cruzados y esto aumenta la probabilidad de mutaciones del ADN que a su vez aumenta el riesgo de cánceres 40. Efectos teratogénicos: Ciclofosfamida es un teratógeno y se sabe que causa toxicidad embriofetal Administración de 41. ciclofosfamida a las mujeres embarazadas puede causar defectos de nacimiento, abortos involuntarios y retraso del crecimiento fetal. Este fármaco debe evitarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos fuertemente para no quedar embarazada mientras está en tratamiento 42. La ciclofosfamida induce toxicidad fetal por lo general se manifiesta como anomalías del sistema nervioso central, esquelético, y anomalías faciales 40, 41, 42. náuseas y vómitos: El tratamiento con ciclofosfamida o bien como agente único o en combinación de tratamiento puede estar asociado con náuseas y vómitos significativos. La ciclofosfamida causa náuseas y vómitos mediante la activación de la zona gatillo quimiorreceptora (CTZ) que resulta en la liberación de varios neurotransmisores causando estimulación de vómitos centro. Las náuseas y los vómitos son generalmente controlados por los antagonistas 5-HT3 ondansetrón como dadas antes de la administración de ciclofosfamida 43. Alopecia: Los pacientes que reciben ciclofosfamida pueden experimentar la alopecia. La alopecia por lo general comienza alrededor de 4-5 semanas de la administración de la primera dosis de la droga, lo que puede empeorar durante los próximos ciclos de tratamiento. En la mayoría de los pacientes la alopecia es temporal y el pelo vuelve a crecer una vez que la quimioterapia es completed25. Diarrea: Los pacientes que son tratados con ciclofosfamida puede experimentar diversos grados de diarrea. La diarrea es generalmente leve y por lo general se puede controlar fácilmente con medicamentos anti-motilidad. Los pacientes deben ser advertidos para reemplazar la pérdida de agua, por lo que no se deshidratan durante los episodios de diarrea. Si los pacientes desarrollan diarrea severa, puede ser necesaria la hidratación de pacientes hospitalizados. Mucositis: Desarrollo de la mucositis puede estar asociada con la terapia de ciclofosfamida. Esto ocurre generalmente durante la segunda o tercera semana de tratamiento. Mucositis predispone paciente al desarrollo de infecciones bacterianas y fúngicas. Ulceración puede no estar limitado a la cavidad oral, pero otras áreas del tracto gastro-intestinal también pueden estar involucrados en el proceso de la mucositis. Ulceraciones del intestino pueden resolver en la mayoría de los casos, pero en ocasiones pueden progresar a la necrosis y gangrena. Esta posibilidad debe tenerse en cuenta al seguimiento de los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida. Deterioro de la fertilidad: El varón y la función reproductora femenina podrían verse afectados negativamente por la ciclofosfamida. La ciclofosfamida interfiere con la producción de espermatozoides, así como óvulos 44, 45, 46. La administración de ciclofosfamida puede conducir a la esterilidad en macho como en la hembra. Los pacientes que recibieron dosis más altas de ciclofosfamida se encuentran en mayor riesgo de desarrollar la esterilidad. Prolongado tratamiento con dosis bajas usando ciclofosfamida también puede conducir a la esterilidad. Algunos pacientes pueden recuperar la fertilidad tras la interrupción del tratamiento, pero la mayoría de los pacientes no se recuperarán la función reproductiva, una vez que se pierde. lactancia: La ciclofosfamida puede aparecer en la leche materna después de la administración a la madre. La lactancia materna mientras que la madre está en tratamiento activo usando ciclofosfamida puede provocar neutropenia y trombocitopenia graves en lactantes 47, 48. Estos niños también pueden desarrollar inmunosupresión y puede ser susceptible a las infecciones. También hay que recordar que la ciclofosfamida es un agente cancerígeno. La lactancia materna está contraindicada mientras que una madre lactante está en tratamiento con ciclofosfamida. SIADH: El tratamiento con ciclofosfamida puede conducir al síndrome de secreción inadecuada de vasopresina (SIADH), que presentará como la sobrecarga de agua e hiponatremia. Una sola dosis de ciclofosfamida puede precipitar SIADH en algunos pacientes 49, 50. SIADH puede causar hiponatremia severa, que debe ser corregido lentamente. La corrección rápida de la hiponatremia puede resultar en Mielinólisis pontina central 51. Incluso el tratamiento de dosis baja usando ciclofosfamida puede conducir al desarrollo de SIADH 52, 53. Deterioro de la cicatrización de heridas: la administración de ciclofosfamida puede conducir a un deterioro de la cicatrización de heridas. De ahí que este fármaco debe evitarse cerca de la cirugía. Dar tiempo suficiente para la cicatrización de heridas antes de la administración de ciclofosfamida. Utilizar en una población especial Uso en insuficiencia hepática: Dado que la ciclofosfamida se metaboliza principalmente a través del hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática severa pueden no ser capaz de convertir la ciclofosfamida a sus metabolitos activos y esto puede dar lugar a disminución de la eficiencia de la droga. Uso en pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes con disfunción renal grave pueden tener alterada la excreción de la ciclofosfamida. Esto puede resultar en la acumulación de fármaco en el plasma, que posteriormente conducen a un aumento de la toxicidad del fármaco. Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Ciclofosfamida y sus metabolitos se eliminan a través de la diálisis, por tanto, si se les da a los pacientes en diálisis, un intervalo constante entre la administración de ciclofosfamida y la diálisis se debe mantener. 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